方以智辗转奔向南京投奔南明弘光政权，仇敌阮大把持南明弘光朝政，不断受到排挤、迫害，于是不得不改名吴石公，流寓岭南、两广一带以卖药为生。不久，南明隆武帝以原官庶吉士相召，方以智不应，取名“三萍”，浪迹于珠江山水间。
随后桂王朱由榔称帝于肇庆，在父亲的朋友瞿式耗的引荐下，方以智参与了拥立永历政权的活动，任左中允，少詹事，翰林院侍讲学士，方以智很快便发觉桂王政权朝不保夕，名不符实，内则门户纷争，奸人当道，外则与广州绍武政权同室操戈，兵戎相见。永历更是胆小如鼠，稍稍闻风鹤即奔走靡常，这一切使方以智心灰意冷，后被人诬劾免职，不得不遁迹于少数民族聚居地湘、桂、粤西一带，过着“曲胘茅屋鸡同宿，举火荒村鬼作邻”的生活。
当清兵大举南下时，他曾联络东南抗清力量抵抗。清兵攻陷广西平乐，方以智被捕，清军在方以智的左边放了一件清军地官服，右边放了一把明晃晃的刀，让方以智选择。方以智毫不犹豫，立即奔到右边，表示宁死不降。满清将领相当欣赏他的气节，于是将他释放。获释后披:u为僧，改名弘智，字无可。
明末五大科学巨匠中，方以智、李时珍、徐光启、徐霞客、宋应星曾被后人并列，其中方以智曾所著的《物理小识》尤为杰出，可算是明末的科学巨著，朱骏也正是因为接触过《物理小识》才记住了方以智，大明光复江南之后，朱骏便派出锦衣卫四处寻访，便是想借助这个堪与牛顿媲美地科学巨匠请来担任一项相当重要的职务。
朱骏知道，方以智之所以说出‘一别经年，皇上已不是从前地那个的皇上’这句话并不是另有所指，早在十年前方以智便是永历皇帝地拥护登基者之一，之后才黯然拂去，如今的朱骏站在方以智面前，自然会说出皇上已不是从前的那个皇上地话来，只是这个皇上只是从前那个贪生怕死的永历，如今在方以智面前是个脱胎换骨、历经图强地中兴君王。
朱骏携着方以智的手，在大批官员地羡慕之下登入衙堂，朱骏坐在上座，从人给方以智搬来锦墩，广东的地方官员只能站在两侧，朱骏开口便问：“方先生的物理小识朕是研读过地，受益良多，如今才知道先生高才，这一次特意请先生来，便是希望先生能够入朝为官，为大明中兴，为天下百姓做些事。”
《物理小识》全书共十二卷，分为十五类，依次为天类、历类、风雷雨电类、地类、占候类、人身类、医药类、饮食类、衣服类、金石类、器用类、草木类、鸟兽类、鬼神方术类、异事类。从内容来看，它广泛涉及天文、地理、物理、化学、生物、医药、农学、工艺、哲学、艺术等诸多方面。
《物理小识》的价值并不仅仅表现在它的实用性方面，也表现在它独特科学见解。方以智在该书中提出的许多真知灼见。在天文学方面，《物理小识》继承了中国传统天文学的优秀成果，并且吸取了当时西方传入地先进知识。例如该书认为“地体实圆，在天之中。……相传地浮水上，天包水外，谬矣。地形如胡桃肉，凸山凹海。”
中国传统上一直认为天圆地平。明末，传教士来华，带来了地圆学说，为一部分中国知识分子所接受，方以智是其中之一。他所说的“地形如胡桃肉，凸山凹海”一语
地说明了海也是地球地一部分，这有助于破除传统的上”之说。
在物理学方面，《物理小识》更是多有可称道之处，尤其表现在它所论及光学和声学知识方面。《物理小识》对于光和声的波动性的认识，远较其前人为强。书中提出了被我们称之为“气光波动说”地朴素光波动学说，方以智并在此基础上阐释了他的“光肥影瘦”主张，认为光在传播过程中，总要向几何光学地阴影范围内侵入，使有光区扩大，阴影区缩小。
他并据此批驳了传教士有关太阳直径将近有日地距离三分之一大的说法。这些，都是前无古人地学术贡献。
另外，《物理小识》关于光的色散、反射和折射，关于声音的发生、传播、反射、共鸣、隔音效应，关于比重、关于磁效应等诸多问题的记述和阐发，都是极其出色的。
在医药生物诸方面，《物理小识》也有诸多贡献。方以智在这些方面用力甚大，有关条目占全书总条目的三分之一还要强。他会通中西，对人体生理、病理以及医疗、药物等诸多方面均有较深入的研究。方以智重视吸收引进西方医学知识，以弥补传统医学的不足。他在《物理小识》中介绍了大量西医解剖学知识，而这正是传统医学的一个薄弱环节。他根据西方人体生理知识，提出“人之智愚系脑之清浊”，这是对传统“心之官则思”说法的一个勇敢突破。方以智对传统医学也很精通，《物理小识》曾广泛援引历代医家言论，取各家之长而加以综合。在药物学方面，《物理小识》不但发现和改正了一些历代本草书（包括李时珍《本草纲目》）中的错误和疏漏。
方以智接受西方科技知识，并非盲从，而是经过自己的认真思考、消化。例如他对于西方地圆说，就是首先考察了地圆说赖以成立的观测证据，然后才加以接受的。对于传教士的错误说法，他则予以批驳。例如传教士曾说，太阳半径为地球半径的160多倍，而太阳距地球只有1600多万里，方以智指出这是错误的，并且亲自推算地球圆周长约9万里，比之西方更为精确。
朱骏最佩服的并不是他发明了什么，而是老家伙对近代天文、地理、化学、生物、医药、农学、工艺、哲学、艺术等方面统统有所涉及，单止这一点，便足够朱骏引起兴趣。
“皇上相召，微臣虽风烛残年，臣敢不效死力？”方以智绝对不是个含糊的人，当年为了抗清，他上蹿下跳，乃至于跑到深山去感召土匪出来抗清，就算是被人诬陷，离开了朝廷，还在到处联络抗清力量，大声疾呼。
朱骏笑道：“朕打算给你亲自制定一个官名，嗯，叫科学院祭酒吧，从此之后六部九卿改为六部十卿，正二品，如何？”
“科学院？”方以智道：“皇上，敢问这科学院署理的是什么事物？”
朱骏道：“天文、地理、格物、工艺、农学无所不包，只要有擅长专学者，都可入院研究，国库每年按时提供经费，科学院还可设置奖励，但凡成绩突出或研究出实物的学者，都可配发勋章，给予奖励，朕在南京新都已下令建设科学院，其规模与翰林院相等，朕取士不看文章，不问八股，只看是否有独到的学识和技艺、专业本领、特殊才能。科学院下设十司，一为天文司，二为地理司、三为物理司、四为化学司、五为生物司、六为医药司、七为农学司、八为工艺司、九为哲学司、十为艺术司。每司设主事一名，从三品衔，各司有侍读、侍讲、再征募奇能之士入院为博士、修撰、编修、检讨等官。”
方以智垂坐锦墩之上，一副道貌岸然的高僧之相，可是心里却扑通扑通的狂跳，眼眸中闪露不出的狂喜，他并非在乎名利，经过这么多年的坎坷，从一个倜傥的风流少年变成了行将入木的老人，名利早已是过眼云烟，只是皇上要新建的科学院却让方以智的心热乎起来，他原本是儒学世家，后来猎及西学，研究各种学术，如今让他接掌科学院，实在是大慰平生所愿，最重要的是，皇上将科学院提升到与翰林院同等的地位，这就是说，大明的取士之道恐怕要变了。
方以智突然开眸，脸上的褶皱也显得光滑了不少，仿佛一下子年轻了不少，他站起来顿了片刻，随后用手一扯，脱去身上的袈裟，现出袈裟内的内衣马裤，肃然的朝着朱骏道：“皇上，微臣这和尚不做了，今日便退封度蓄发还俗，这科学院祭酒是否可以立即上任？”
方以智的行为在衙内的文武官员眼里就显得有些‘大逆不道’了，不过朱骏倒并不以为意：“你先和朕到江南、岭南走一走，再回海都去择选一些良才，等迁都时再走马上任吧，方爱卿，朕听说你还有个儿子名叫方中通是吗？他也曾出过一本《数度衍》的书，熟知天文历算，方爱卿年纪大了，朕便下旨召方中通将来一道去南京，也在科学院任职吧。”
方以智显然是个六根不太清净的和尚，说到儿子脸上又红润了一些，方家传世六代以来，简直就是大儒的授精气，一个比一个学问大，代代都有人出书，从儒学、易学到心学、西学，猎及到什么就玩什么，还玩的十分熟稔，随便出一部书都是传世之作，开历史之先河。
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今天介绍个牛b的人物，可能会有些无聊，但是这个老家伙确实厉害，全家都厉害，多介绍一下。