但是对于那些印第安人来说，危险的疫病是无法防御的。美洲其实在接触殖民者的过程中有大量的民族从此湮灭了，比较典型的如加勒比岛屿上的印第安人几乎都灭绝了，因为欧洲人带来的烈性传染病，使他们大量死亡，而且封闭的岛屿有没办法逃到别处去，最终就基本上灭绝了。这也使得欧洲人不得不大量从非洲贩奴黑人到加勒比群岛，这也是为什么另一位面中海地和牙买加等国家以黑人为主了。
楚马什出身的微生物学天才安荼，弄出的烈性病菌，经过有意的传播，发挥出了巨大的作用，在1789-1795这段时间之内，北美地区未归化大唐的印第安人，因为传染病的死亡率高达百分之七十七。这直接导致了很多印第安人在部落几乎毁灭之后，只能去投奔唐人，生活在城镇之中，接受归化。
这场大流行传染病的爆发，还引发了一个意外效果，印第安人们将传染病带入了阿巴拉契亚山以东的美国，虽然美国人对于一些传染病拥有免疫，但是仍旧有相当一部分人无法免疫这种病菌，同时瘟疫造成的恐慌更是使得美国上下一片凄惶。不过美国人在这些年已经充分了解了唐人在医学上面的领先，每年都有不少富家子弟，花大量的学费，来到大唐的几家医学院学习医术。而抗生素的使用，更是让美国人觉得只要是来自大唐的药品，一定就是神药。
趁着这波瘟疫肆虐，大唐的几家医药出口公司趁机也狠赚了一笔。美国也算是有惊无险地渡过了这场瘟疫。
大量印第安人的死亡，唐人对内陆开发的推进，以及更多的华人移民来到北美大陆，使得大唐开发内陆的速度进一步增快了。尤其是在唐西战争后夺取了大片路易斯安那土地之后。那里是平坦的中央大平原，适合发展农业和畜牧业，唐人开始用铁路和公路不断地沟通，往往是一座城市计划建立之后，从附近的铁路线或者公路线先延伸过去，然后靠着火车和卡车，将大批的人力和物资运输到达，建设新的城市。这样建立起来的城市，其发展程度和就要比一开始在峦州和源州靠着马匹运载和少量移民建造的城镇更加的高。
实际上另一位面中二十一世纪那会儿，美中西部大片的土地，虽然看上去有不少的城镇，但是很多州的人口甚至不到一百万，中部大部分州也就是一百万出头的人口，不如中国很多地区的一个地级市人口多。
而大唐对内陆的开发却是力度非常大，而且是利用政策上的安排将人口送到区位条件略差于沿海的内陆地区。其中有需要尽快控制大片内陆土地的需求，也有希望均衡发展的需要。