跟中国通商，成为他们摆脱困境的唯一机会，因此自然而然的支持本藩商人参与走私贸易。这跟伊丽莎白支持海盗是一个道理，就是没办法的事情。但幕府接二连三的制裁，导致跟强藩关系紧张。后来幕府接受开国，勉强缓和了关系，但幕府却将海关把持在手里，要求开港的藩国必须向幕府奏报，幕府派出海关奉行去管理港口。结果外贸中最大一笔利益，关税生生被幕府拿走了。
矛盾早已不可化解，贸易越是繁盛，强藩越是不满，战争是迟早的事情。只要有一个火星子，野火就会燎原。导火索是一次偶发事件，一艘英国船闯入了长州藩的下关，运输的是印度棉花，可因为幕府不接受来自英国的商船直接通商，决定扣押这艘船，英国人不配合，下关奉行要求长州藩派兵镇压，长州藩却擅自放走了英国商船。幕府大为不满，要求长州藩制裁相关的一些藩士。长州藩不肯接受，双方因此剑拔弩张，藩主毛利敬亲正好结束了参觐交代。此时有人向幕府告密，那艘英国船运输的，其实不是棉花，而是武器。长州藩勾结夷人，意图不轨。
幕府要求毛利敬亲来江户解释，但毛利以不合体制为由拒绝，他刚刚结束参觐交代，没理由再去江户，事实上他也怕。长州藩跟英国人有联系，这是事实，经济上，因为英国人送来的棉花更便宜，中国商人卖的贵，长州藩通过跟英国人的走私，从中获利不少。只是这次英国人不知道脑子哪里不对了，闯入幕府把持的马关港。
幕府以毛利敬亲和长州藩不敬为由，严厉斥责长州藩，然后经过跟其他强藩沟通，发现支持长州藩的不多，幕府早就对西南强藩擅自通夷不满，这不但意味着关税降低，还有未知的风险，尤其是他们阳奉阴违，等于公然破坏锁国法令，挑战了幕府的威信。但西南强藩相互勾结，一直让财政紧张的幕府投鼠忌器。
这次洋人公然闯关，让长州藩处于不利地位，幕府决定杀鸡儆猴，召集了两万幕兵，讨伐长州藩。
可结果竟然战败了，被八千长州藩兵杀的大败，双方的战斗，都不是传统意义上的日本战争，而是使用了线膛枪和爆炸炮的火器时代战争，但长州藩对火器的理解显然更深刻，他们的軍队组织更科学。
幕府战败之后，威信大大降低，这时候许多蕃阀看到，幕府连一个强藩都打不过，对幕府不再畏惧。
长州藩虽然打败了幕府，但知道自己的斤两，自认为没有正面挑战幕府的底气，担心幕府继续讨伐，他们开始拉拢其他蕃阀，同样重视兰学的萨摩藩跟长洲联盟，约定如果幕府来犯，将共同对敌。
幕府战败后，明白靠传统的武士已经不可能打败这些蕃阀，于是他们开始采购军火，编练新军。幕府的行动，让长州藩渲染为幕府有意打击所有西南强藩，甚至大家所有外样大名，引起了日本各地的恐慌。
经过联系长州藩说服了萨摩藩主动出击，然后拉拢到了筑前藩。
战国末年黑田长政入封筑前成为52万石的大名，一直到现在，黑田家族掌握的福冈藩都是北九州最大的藩国。筑前国南方的筑后国境内有日本最好的三池煤矿，煤炭的开采、运输，蒸汽动力在这里更容易使用，依托这些有利因素，结合本藩较强的人力物力，福冈建立了缫丝厂，纺纱厂等大量工厂。但他们出产的产品，被幕府征收关税，大大影响了利润，因此对幕府不满。
土佐藩虽然也是一个经过改革，并因为海贸而强大起来的藩国，可他们并不愿意与幕府为敌，当倒幕军兵临土佐藩，在坂本龙马等藩士的游说下，土佐藩倒戈了。土佐的倒戈，让幕府威信降到谷底。此时倒幕派并没有长驱直入攻打幕府，而是在九州、四国等地扩张。
萨摩藩吞并了日向国的日向沃肥藩一统九州岛南部。
肥前藩攻占了幕府管制的长崎。
熊本藩以熊本城为据点，占据肥后国及丰后国两国领地，吞并了丰前国。
筑后国虽然也是一个强国，境内三池煤矿的开发，让筑后国的经济比周边邻居都强，尽管煤矿开采被幕府垄断，派驻了矿山奉行管理，但煤矿出产，还是为筑前国带来了繁荣。但筑后国本身却没有强藩坐镇，而是分为有马丰氏的久留米藩21万石和立花家的柳川藩11万石，两藩的石高加起来，也没有周边任何一个邻居高。因此即担心倒幕派的肥前藩攻击，也担心被熊本藩吞并，结果选择向筑前国的福冈藩效忠，合并成历史上的筑紫国。
这些大藩兼并，其实并没有经历多少恶战，他们吞并方式主要是吞并没落的大友氏这种沦落为德川家家臣的旗本，降服沃肥藩这种小蕃阀，驱逐丰前国小笠原中津藩，小笠原小仓藩这样的亲幕府谱代大名。
九州岛一分为四，西方的肥前藩，北方的福冈藩，东方的熊本藩，南方的萨摩藩。
四国岛的土佐藩在长州藩的支持下，击败了伊予国的松山、宇和岛、大洲、今治四藩，降服了赞岐、阿波两国，完成了四国岛的统一。